Skip to content

Nadekspresja cytokiny BAFF i ryzyka autoimmunologicznego ad 9

1 miesiąc ago

503 words

Zbieżne dowody genetyczne, transkryptomiczne i funkcjonalne wspierają teraz jego działanie w autoimmunizacji. Schematyczne przedstawienie wpływu BAFF-var przedstawiono na rycinie 5. Nasze odkrycia o naturalnie nadeksprymowanym BAFF w populacji ogólnej przypominają duży wzrost IgM, IgG i IgA u konstytutywnych myszy transgenicznych Baff. brak powiązania BAFF-var z dowolną z 153 cech komórek T, które oceniliśmy (Tabela S7 w Dodatku Uzupełniającym) jest zgodny z rozwojem autoimmunizacji w tym samym stopniu w stopniu wystarczającym dla limfocytów T i z niedoborem komórek T Myszy transgeniczne Baff.28 Wnioskujemy, że zwiększone ryzyko stwardnienia rozsianego i SLE związane z nadekspresją BAFF wiąże się głównie z odpornością humoralną, zgodną ze skutecznością terapii zubożających komórki B.29,30 Jednak wpływ BAFF-var jest szeroki, a udział określonych podtypów komórek B i immunoglobulin w patogenezie stwardnienia rozsianego i SLE pozostaje niejasny i wymaga dalszych wyjaśnień. Co więcej, nie zaobserwowano, w jaki sposób obserwowane zmiany w obwodzie krwi wywołane przez BAFF w krwi obwodowej dotyczą skutków w błonach śluzowych i narządach docelowych. Na przykład, zgłoszone tutaj zmniejszenie liczby krążących monocytów może wynikać z ich mobilizacji lub transformacji wywołanej przez BAFF do makrofagów lub komórek dendrytycznych w miejscach zapalenia, zgodnie z ustaleniami u myszy.31 Alternatywnie, może odzwierciedlać ujemne sprzężenie zwrotne w odpowiedzi na wzmocnione. wytwarzanie rozpuszczalnego BAFF w monocytach.
Niemniej jednak, oprócz wspierania BAFF jako celu w stwardnieniu rozsianym i SLE, nasze wyniki mają implikacje dla badań klinicznych. Istotne, które zostaną ocenione w dalszych badaniach, byłoby to, że pacjenci stratyfikowani według statusu BAFF-var mogą wykazywać zróżnicowane korzyści z terapii anty-BAFF. Można też oczekiwać, że pacjenci z receptorem BAFF będą mieli słabszą odpowiedź na terapie niszczące komórki B ze względu na szybsze odrodzenie się komórek pamięci B.32 W rzeczywistości stwierdzono, że pacjenci ze SLE z wyższymi poziomami BAFF mają gorsze lub krótsze odpowiedzi kliniczne na rytuksymab niż te o niższych poziomach.33,34
Nasze odkrycia podkreślają także krytyczną równowagę pomiędzy regulacją odpowiedzi immunologicznych w celu obrony przed infekcją i możliwymi uszkodzeniami tkanek w wyniku wywołanych reakcji. Takie ewolucyjne kompromisy mogą być bardziej ogólnym zjawiskiem, zgodnym z poprzednią pracą
BAFF-var mógł zostać pozytywnie wyselekcjonowany na Sardynii, zapewniając odporność na malarię wywołaną przez Plasmodium falciparum lub P. vivax. Oba zjawiska dominowały na Sardynii do czasu ich eradykacji w latach 1950. 36 Wybrana presja malarii na utrzymanie wysokiego poziomu BAFF jest wsparte modelami malarii u myszy, w których nadekspresja BAFF zapewnia ochronę przed śmiercionośną infekcją malaryczną.37 Ponadto, jak pokazano, wariant BAFF zwiększa wytwarzanie przeciwciał, a klasyczne wyniki pokazują, że przeniesienie przeciwciała od dorosłych z odpornością na malarię do ostrej infekcji dzieci zmniejszyły parazytozę we krwi i nasilenie choroby38
Ogólnie rzecz biorąc, scenariusz ewolucyjny, jaki proponujemy, polega na tym, że wariant BAFF został wybrany jako reakcja adaptacyjna na infekcję wywołaną malarią, co skutkuje zwiększonym współczesnym ryzykiem autoimmunizacji.
[przypisy: kabiny toaletowe, stomatolog zielona góra, program stomatologiczny ]